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ASO简介

1 ASO是小核酸药物之一的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides）英文缩写，是与靶基因mRNA/lncRNA/circRNA/miRNA等单链RNA或DNA区域形成互补的单链脱氧核糖核酸（长度通常为20bp左右） ，ASO也有简写为ASON，大家今后看到ASO、ASON、ASODN通常就是指反义寡核苷酸。

2 ASO是一种基因调控好助手，在真核生物中ASO发现与发展历史比siRNA还要早，但与siRNA发展路径也颇为相似，经历了第一代、第二代、第三代发展历程，可谓潮起潮落，特别是以PMO、LNA、cEt、GalNAc、2' OMe/F/MOE、5'-VP/Chol、3'-PUFA等修饰方式以及LNP递送载体的不断改进，优化了与RNA或蛋白亲和力以及耐酶解稳定性方面，使得ASO与siRNA风光再现，小核酸临床药物不断获批。

ASO作用机制

1 基于目前研究结果表明，ASO和siRNA作用降解mRNA的机制也略有不同，如图所示ASO降解mRNA是通过单链ASO直接结合mRNA在RNaseH作用下降解mRNA，而siRNA如左图所示，通过Dicer解链siRNA双链结构，反义互补RAN单链再利用AGO2和其他蛋白形成沉默复合体（RISC）对目标RNA进行降解。

Molecules. 2015 Oct; 20(10): 17944–17975.

Fig2  ASO与siRNA 沉默mRNA机制

2 ASO除了沉默mRNA外还有其他作用机制，例如：可以与miRNA结合抑制miRNA的作用，与mRNA UTR区结合抑制mRNA蛋白翻译，结合到外显子和内含子区域实现外显子剪切跳跃，还可以结合到启动子区域实现启动子区域甲基化或乙酰化等作用改变基因表达水平。如下图：

Nature reviews Drug discovery, 16(3),2017

Fig3  ASO作用调控基因机制

ASO细胞内作用时效

1 ASO在细胞水平发挥作用时效有研究表明，ASO接触细胞后1个小时即可通过细胞胞吞作用进入细胞，其中一部分可以在20min左右就可以结合到核内或核外RNA，通过40min可以招募到RNaseH1，进行RNA降解。也就是2个小时左右ASO就可以进行实现RNA水平干扰。当然考虑细胞转染过程及蛋白水平及功能表现，通常在24～48小时进行检测（实验目的另有要求需另行考虑）。

DOI: 10.1089/nat.2016.0656

Fig6 ASO进入细胞及发挥作用时效模式图

2 另外，有研究表明ASO针对不同区域的RNA干扰效果也有所差异，有认为ASO更容易入核，适合核内RNA干扰，如下图7所示，针对主要位于核内的MALAT1，ASO有着较好的抑制效果。因此，对于核内定位基因可以尝试ASO进行调控。而对于核外基因siRNA干扰效果看似更为有效。当然，不同基因、不同细胞、不同时间及调控方式等差异也会可能导致调控效果出现不一样的结果。

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参考文献：

1. Matsui, M., & Corey, D. R. (2017). Non-coding RNAs as drug targets. Nature reviews Drug discovery, 16(3), 167-179.
2. Chan JH, Lim S, Wong WS. Antisense oligonucleotides: from design to therapeutic application. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006;33(5-6):533-40.

   3.  https://doi.org/10.1038/s41587-019-0106-2

   4.  doi: 10.1111/j.1440-1681.2006.04403.x. PMID: 16700890.

   5.  doi: 10.1093/nar/gkv1206

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